Carlisle Cullen est le fils d'un pasteur anglais. Il est né aux alentours de 1640 à Londres durant une période de trouble religieux et politique. Sa mère mourut en le mettant au monde, il fut donc élevé par son père, qui, avec d'autres pasteurs, faisaient la chasse aux loups-garous, sorcières et vampires, clamant qu'ils comptaient débarasser le monde du mal qui le rongeait. Plus d'une fois, cependant, ces groupes finirent par tuer d'innocentes victimes. Comme son père prenait de l'age, Carlisle reprit la chasse a son tour, cependant, il était moins désireux de tuer que son père, mais plus intelligent pour trouver de véritables nids de vampires ou tanières de sorcières. Après avoir découvert une bande de vampires, Carlisle mena la chasse, et, dans le chaos qui suivit, fut attaqué et laissé agonisant dans la rue par l'un des vampires. Sachant que son propre père n'hésiterait pas a le tuer si il le trouvait ainsi, il se cacha le temps de muter, attendant trois jours avant de ressortir, changé. Horrifié de ce qu'il était devenu, il tenta a plusieurs reprises de mettre un terme a son existence. Cependant, tiraillé par la faim, il s'enfonca dans la foret et abbatit un cervidé, découvrant qu'il pouvait parfaitement survivre en se nourrissant de sang animal.

Carlisle trouva une nouvelle raison de vivre grace a cela et passa prés de deux siècles a parfaire son habilité a résister a la tentation du sang humain. Durant ces deux siècles, Carlisle étudia de nuit afin de devenir médecin. L'un des premiers vampires qu'il croisa fut Alistair, avec lequel il demeura quelques temps avant qu'ils ne se séparent dans des circonstances étranges.Carlisle étudiait en Italie quand il croisa la route des Volturis, le clan dominant des vampires du monde, avec a sa téte Aro, Marcus et Caius. Ils avaient beau étre plus éduqués et rafinés que les vampires de Londres, ils continuaient a se nourir de sang humain, et tentèrent, sans succés, de convertir Carlisle a leur mode d'alimentation. Après avoir vécu deux décénnies avec les Volturis, Carlisle partit pour le Nouveau Monde, ou il devint médecin et utilisa ses talents pour aider les gens.

En 1911, Carlisle travaillait comme médecin a Colombus. Comme le médecin local était absent, il dut traiter Esmée Anne Platt, qui s'était cassé la jambe après qu'elle eut chuté d'un arbre. Leur rencontre fut brève, mais suffisante pour créer entre eux une forte attirance mutuelle. Malgré qu'il fut parvenu a utiliser ses dons pour faire le bien, il n'avait pas encore trouvé ce qu'il cherchait, un compagnon qui partage sa philosophie sur la valeur de la vie humaine. Sa solitude augmentait chaque année, et il songeait a l'éventualité de creer lui meme ce vampire. Cependant, l'idee de forcer un humain a avoir la meme vie que lui le rebutait encore.

En 1918, Carlisle travaillait de nuit dans un hospital de Chicago durant l'epidémie de Grippe Espagnole.Durant cette épidémie, Carlisle resta au chevet d'une femme agonisante, Elizabeth Masen, qui lui demanda de faire tout ce qui était en son pouvoir afin de sauver son fils Edward, également mourrant. En ayant bien assez de sa solitude, et aidé par le fait de savoir Edward seul au monde, il le transforma, en faisant son compagnon de route. Les deux vampires voyagèrent ensemble, expliquant en cas de besoin que Edward était le jeune frère de la défunte épouse de Carlisle.

En 1921, Carlisle et Edward arrivèrent a Ashland, dans le Wisconsin, ou Carlisle fut appelé au chevet d'une femme mourante. Il fut surpris de retrouver Esmée, qui souffrait des blessures d'une tentative de suicide ratée après la perte de son enfant. Il la transforma en vampire pour sauver sa vie, chose ironique quand on y pense. Lui expliquant ce qu'il avait fait afin de la sauver, il se rendit compte que elle non plus n'avait pas oubliée leur première rencontre, et ils tombèrent bientot amoureux avant de se marier.

Carlisle transforma ensuite Rosalie Hale, une jeune femme kidnappée et laissée pour morte dans la rue par son fiancé saoul et ses amis. Il souhaitait que Edward la voit comme lui voyait Esmée, mais ce dernier ne vit jamais qu'une soeur en elle. Plus tard, au cours d'une chasse, Rosalie trouva un jeune homme nommé Emmett, qui avait été attaqué par un ours. Elle le porta sur plus de 100 miles afin que Carlisle le transforme, ne faisant pas assez confiance en sa resistance au sang humain pour risquer de le transformer elle meme. Aux alentours de 1950, Mary Alice Brandon et Jasper Whitlock rejoignirent le clan, guidés vers Carlisle par les visions de Alice.

Plus tard, Carlisle et sa famille déménagèrent a Forks, dans l'état de Washington, ou ils avaient déja vécu avant que Jasper et Alice ne les rejoignent et avaient conclu un traité avec la tribu Quileute. Ce traité stipule que les Quileutes laissent les Cullens en paix et ne révèlent pas leur nature aux humains si les Cullens ne mordent pas d'humains, ni ne franchissent les frontieres du territoire Quileute.